Yenidoğanda Kalıtsal Metabolik Hastalıklar

“ Yenidoğanlarda kalıtsal metabolik hastalıklar hemen her zaman acil yaklaşım gerektiren durumlar olarak düşünülmelidir. Bunun iki nedeni vardır. Birincisi kalıtsal metabolik hastalıkların tanısının konabilmesi, hasta yenidoğanın değerlendirilmesi sırasında bu hastalıkların erken dönemde düşünülmesi, uygun testlerin istenmesi ve toplanması şartına bağlı olmasıdır. Tanıda gecikmenin olması, hastanın yaşam boyu ağır sekellerle yaşamasına, hatta ölümüne yol açabilmektedir. İkincisi ise hastaya doğru tanı konmadan sonraki gebeliklerde prenatal tanı yapılamayacak olmasıdır.
Bu kitabın amacı doğru bildiğimiz yanlışları düzeltmek, dünyada döneminde kalıtsal hastalıkların en sık görüldüğü ülkelerden biri olan ülkemizde yenidoğan dönemindeki bebeklerin sağlıklarıyla ilgilenen hekimlere bir rehber hazırlamak olmuştur. Ancak bugüne kadar yenidoğan bebeklerde kalıtsal metabolik hastalıkların tanı ve tedavleri ile ilgili kapsamlı bir kitap hazırlanamıştır. Bu nedenle hazırlanan kitabı örnek ve alanında ilk çalışma olarak değerlendirmenize sunuyoruz. “ - Turgay Coşkun, Murat Yurdakök

Kalıtsal metabolik hastalıklar çok seyrek görülür. Kalıtsal metabolik hastalıklar tek tek değerlendirildiğinde seyrek olduğu düşünülür. Bu da tanının gecikmesine, hatta tanı konamadan bebeğin ölümüne yol açar. Esasında kalıtsal metabolik hastalıklar grup olarak değerlendirildiğinde sık görülen hastalıklardır (1:1500-3000). Aynen çok sayıda etkenin neden olduğu, ancak bir grup olarak değerlendirilen pnömoni örneğinde olduğu gibi. Günümüzde “tandem mass” spektrometrisinin (TMS) kullanıma girmesiyle tanımlanan hastalıkların sayısı giderek artmaktadır.

Annenin gebeliğinde özel bir sorun bulunmaz. Kalıtsal metabolik hastalıklarda annenin gebeliğinin etkilenmeyeceği düşüncesi yanlıştır. Örneğin fetusta uzun zincirli 3-OH açil koenzim A eksikliği varsa annede HELLP sendromu (hemoliz, yüksek karaciğer enzimleri ve trombositopeni), akut karaciğer yağlanması, persistan emezis; steroid sülfataz eksikliği varsa uzamış eylem görülebilir. Konjenital laktik asidoz ve piridoksin bağımlılığında nöbetler intrauterin başlayabilir (Bakınız: Bölüm 32).

Kalıtsal metabolik hastalığı olan bebekler doğduklarından beri hastadır. Tüm genetik olaylarda olduğu gibi kalıtsal metabolik hastalıklar konsepsiyondan itibaren vardır. Plasenta toksik metabolitleri uzaklaştıran bir diyaliz sistemi gibi çalıştığından pek çok metabolik olay fetusta bir olumsuzluk yaratmaz. Bu nedenle kalıtsal metabolik hastalıklı bebeklerin çoğu doğumda sağlıklı görünümdedir; klinik bulgular eksik olan enzime substrat olacak maddelerin besinlerle alımından sonra gelişir. Ancak enerji üretimi ya da kullanımında hatanın olduğu metabolik hastalıklarda plasentanın bu koruyucu özelliği söz konusu olamaz.

Kalıtsal metabolik hastalıkları kendilerine özgü bulguları vardır. Yenidoğanların ve küçük bebeklerin her tür ağır hastalık durumları iyi emmeme, ileri derecede halsizlik, kilo alamama gibi özgün olmayan ortak belirtiler verdiğinden birçok bebek tanı konamadan kaybedilmektedir. Genellikle ölüm nedeni enfeksiyon olarak kaydedilir ve altta yatan hastalık belirlenemez. Örneğin galaktozemide özellikle gram negatif bakterilere bağlı sepsise eğilim arttığından ve sepsis tablosundaki hastalarda genellikle ağızdan beslenme kesildiğinden idrarda redüktan madde çıkmayacağından ayırıcı tanıda atlanabilir. Aort korktasyonu ve hipoplastik sol kalp organik ağır metabolik asidoz bulguları verebilir. Organik asidemilerde pulmoner vazospazma bağlı pulmoner hipertansiyon görülebilir. Non-ketotik hiperglisemi bulguları hipoksik-iskemik ensefalopatiye benzeyebilir. Uzun zincirli yağ asidi metabolizması bozuklukları ölümcül aritmilere yol açabilir.

Yalnız metabolik bozukluk bulguları vardır. Kalıtsal metabolik hastalıklarda dismorfik bulguların olmayacağı düşüncesi yanlıştır. Örneğin konjenital glikozilasyon bozuklukları yanı sıra doğrudan enerji metabolizmasını ilgilendiren pürivat dehidrogenaz kompleks eksikliği, glutarik asidüri tip II veya enerji metabolizmasının dolaylı etkilendiği 3-OH izobütirik asidüri gibi hastalıklarda yüzde dismorfi yanında kalp böbrek ve iskelet bozuklukları; peroksizomal biyogenez bozukluklarında hipotoni ile birlikte Down sendromununa benzeyen yüz bulguları; GM1 gangliosidozis, “I-cell” hastalığı veya infantil sialik asit depo hastalıkları gibi bazı lizozomal hastalıklarda bazen kaba yüz görünümü; Smith-Lemli-Opitz sendromunda, X’e bağlı kondrodisplazi punktata ve mevalonik asidüri gibi hastalıklarda karakteristik dismorfik bulgular vardır (Bakınız: Bölüm 2). 

Kalıtsal metabolik hastalıklara ön tanı konulması zordur. Şüphelenilen bütün vakalarda kan gazları, elektrolitler (anyonik açık-gap), glukoz ve amonyak düzeyleri ile idrarda keton ve redüktan madde bakılması ilk tanısal yaklaşımın yapılmasını sağlar. Erken tanı ve uygun tedavi yaklaşımları, hastalığa bağlı ölümleri ve nörolojik sekelleri büyük ölçüde önleyeceğinden acil durumlarda ileri araştırma bulguları (idrar-kan amino asitleri, TMS) beklenmeden tedaviye başlanmalıdır.

Beklenmeyen laboratuvar bulguları teknik nedenlere bağlıdır. Hemen her zaman yüksekliklerine bakılan kolesterol, ürik asit, BUN ve kreatinin düzeylerinin düşük bulunması tanıya götürebilir. Örneğin kolesterol düşüklüğü (< 42 mg/dl) Refsum hastalığına (fitanik asit oksidaz eksikliğine) veya Smith-Lemni-Opitz sendromuna (delta-7-dehidrokolesterol redüktaz eksikliği); ürik asit düşüklüğü (< 2 mg/dl) molibden kofaktör veya ksantin oksidaz eksikliğine; BUN düşüklüğü (< 5 mg/dl) üre döngüsü enzim eksikliklerine; kreatinin düşüklüğü (< 0.3 mg/dl) guanidinoasetat metiltransferaz veya arjinin:glisin amidinotransferaz eksikliğine bağlı olabilir.

Çoğu kez hastaların anne ve babaları arasında akrabalık öyküsü vardır. Kalıtsal metabolik hastalıkların büyük çoğunluğu otozomal resesif kalıtıldığından, anne ve baba arasında akrabalık bulunması ve öyküde aile ya da yakınlarında benzer yakınmalarla kaybedilen çocuk olması durumunda mutlaka kalıtsal metabolik hastalık düşündürmelidir. Bununla birlikte hastalık anne-baba arasında akrabalık bulunmasa bile sporadik ortaya çıkmış olabilir.

Kalıtsal hastalıklarda yalnız anne-baba akrabalığı değil, aynı köyden olası da yönlendirici olabilir. Uzun yıllar endogami (toplum içinde evlilik) kurallarının uygulandığı toplumlarda bazı hastalıkların taşıyıcılığı oranı çok yüksektir. Bu nedenle anne-baba arasında akrabalık olmasa bile anne ve babanın aynı köyden olması öyküsü önemlidir.1,2

Kalıtsal metabolik hastalıklar ileri yaşlarda bulgu vermez. Kalıtsal metabolik hastalıkların yaklaşık dörtte biri yenidoğan döneminde bulgu verir. Bu nedenle kalıtsal metabolik hastalıkların yalnız yenidoğan ve küçük süt çocuklarında akla gelmesi yanlıştır. Bu hastalıklar doğuştan olmakla birlikte belirtilerin yaşı, metabolik bozukluğun derecesine göre farklıdır; geç çocukluk döneminde, adolesan çağda ya da yetişkin yaşta klinik bulgu veren hastalarda metabolik hastalık hiç akla gelmez.

Kalıtsal metabolik hastalıklar erişkin dönemde daha çok atipik psikoz, depresyon, açıklanamayan koma, periferal nöropati, serebellar ataksi, spastik paraparezi, demans, hareket bozuklukları ve epilepsi gibi nörolojik ve psikiyatrik bulgularla ortaya çıkarlar.3-5
Daha da ilginci bazı kalıtsal metabolik hastalıkların hafif tiplerinde hastalığın tek bulgusu bazı besinleri sevmemektir. Örneğin erişkin-başlangıçlı tip 2 sitrülinemili hastalarda karbonhidrattan zengin,6,7 kalıtsal fruktoz intoleransı (fruktoz 1-fosfat aldolaz eksikliği) olanlarda meyvalar gibi fruktozdan zengin,8 üre döngüsü bozukluğu, metilmalonik asidemi ve lizinürik protein intoleransı olan hastalarda proteinden zengin9-11 besinlerden kaçınma şeklinde davranışlar görülebilir.

Yalnız insanların sorunudur. Kalıtsal metabolik hastalıklar tüm canlıların sorunudur. Bugüne kadar kedi ve köpeklerde 1000 kadar kalıtsal hastalık tanımlanmıştır.12

Prenatal tanı için mutlaka invaziv girişim gereklidir. Yakın gelecekte gebeliğin beşinci haftası gibi çok erken dönemlerinde anne kanındaki fetal DNA’da bütün kalıtsal metabolik hastalıkların taranması mümkün olacaktır.13,14

Böyle bir kitap neden gereklidir?

Yenidoğanlarda kalıtsal metabolik hastalıklar hemen her zaman acil yaklaşım gerektiren durumlar olarak düşünülmelidir. Bunun iki nedeni vardır. Birincisi kalıtsal metabolik hastalıkların tanısının konabilmesi, hasta yenidoğanın değerlendirilmesi sırasında bu hastalıkların erken dönemde düşünülmesi, uygun testlerin istenmesi ve toplanması şartına bağlı olmasıdır. Tanıda gecikmenin olması, hastanın yaşam boyu ağır sekellerle yaşamasına, hatta ölümüne yol açabilmektedir. İkincisi ise hastaya doğru tanı konmadan sonraki gebeliklerde prenatal tanı yapılamayacak olmasıdır.
Bu kitabın amacı doğru bildiğimiz yanlışları düzeltmek, dünyada döneminde kalıtsal hastalıkların en sık görüldüğü ülkelerden biri olan ülkemizde yenidoğan dönemindeki bebeklerin sağlıklarıyla ilgilenen hekimlere bir rehber hazırlamak olmuştur. Ancak bugüne kadar yenidoğan bebeklerde kalıtsal metabolik hastalıkların tanı ve tedavleri ile ilgili kapsamlı bir kitap hazırlanamıştır. Bu nedenle hazırlanan kitabı örnek ve alanında ilk çalışma olarak değerlendirmenize sunuyoruz.